发病率低于1/2000的疾病被定义为罕见病，目前已知罕见病约7000多种，约3亿人受其影响，因此罕见病并不“罕见”。约80%的罕见病由基因遗传突变引起，然而95%的罕见病仍缺乏有效治疗手段。近些年来，使用基因编辑技术治疗遗传性罕见病备受关注。

　　氨基甲酰磷酸合成酶 I 缺乏症（CPS1D）属于遗传性罕见病，早发型CPS1D病情进展迅速，死亡率高，常规疗法难以治愈。近期《The New England Journal of Medicine》的研究显示，来自美国的研究团队为一名CPS1D新生儿患者设计了基因编辑治疗方案。从临床前治疗方案研发到患儿首次用药，仅历时7个月，并显著缓解了患儿的临床症状，相较于常规治疗，取得巨大的治疗效果。

　　CPS1是一种主要存在于肝细胞的线粒体酶，能够将氨转化为氨甲酰磷酸，是尿素循环的第一步反应，最终将有害的氨转化为尿素并排出体外。CPS1基因突变可导致酶活性降低或缺失，引起CKaiyun官网登录入口 开云网站PS1缺乏症（CPS1D），其特征为高氨血症，早发型CPS1D通常表现为高氨血症性昏迷，若不及时治疗，将导致不可逆的脑损伤。

　　一患儿出生后被诊断为高氨血症，基因诊断显示患者携带CPS1复合杂合突变：c.1003CT (p.Gln335Ter, Q335X)和c.2140GT (p.Glu714Ter, E714X)。常规维持治疗100天后，患者病情进一步恶化。在无现有疗法可用的状态下，费城儿童医院和宾夕法尼亚大学的研究团队采用了个性化的“N-of-1”策略（指在标准治疗方案用尽后，为单个患者量身定制治疗方案的实验性医疗模式），经过Q335X突变位点碱基编辑工具筛选、RNA-LNP（RNA脂质纳米颗粒，命名为k-abe）制备、临床前k-abe有效性和毒理检测、治疗批次k-abe检测和审批等环节后，在患儿208日龄时，进行了第一轮低剂量静脉给药（0.1mg/kg），在22日后继续第二次稍高剂量给药（0.3 mg/kg）。经治疗后，患儿蛋白摄入增加，血氨降低，氨清除药物使用量减少，体重增加，且无神经发育异常症状（图1）。

　　此外，尽管患者症状已有所缓解，目前仍依赖支持性治疗，尚未实现完全治愈。通过增加给药频次、提高剂量，或依赖肝细胞自然更新均有可能实现后期痊愈，但仍需探索。

　　该案例整合了基因诊断、碱基编辑、细胞与动物模型构建及RNA-LNP递送系统等多重成熟生命科学技术，展现了多学科融合的罕见病治疗模式。此外，简化的监管审批流程也为加速该罕见病疗法的研发进程提供了关键助力。相信未来会有更多关于罕见病治愈的案例和治疗范式。